Příčiny onemocnění - u narkolepsie s kataplexií jde neurodegenerativní onemocnění s popostižením hypokretinových neuronů v hypothalamu, deficit hypokretinu lze ale zjistit pouze v mozkomíšním moku. Důležitá je genetická predispozice – HLA systém (HLA-DQB1*0602), spoluúčast i zevních vlivů.

Podle současných poznatků je narkolepsie-kataplexie autoimunitním onemocněním.

Spouštěcím mechanismem může být streptokoková či jiná infekce horních cest dýchacích.

V posledních 2 letech se objevil výrazně zvýšený výskyt narkolepsie u dětí po očkování proti viru prasečí chřipky (H1N1).